By this author

THE DOUBLE TOXIC MPTP + CBE PRESYMPTOMATIC PARKINSON-LIKE PHENOTYPE IN MICE

Issue number 8 from 15.07.2025

Дефицит лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (GCase), кодируемой геном , вызывает аутосомно-рецессивное заболевание – болезнь Гоше. Мутации в гене являются фактором высокого риска развития болезни Паркинсона (БП), однако молекулярный механизм патогенеза GBA1-ассоциированной БП остается неясным. Для изучения влияния нарушения функции GCase на нейродегенерацию была проведена оценка активности GCase, уровня лизосфинголипидов, степени дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС), уровня дофамина (ДА), а также общего и олигомерного альфа-синуклеина в мозге мышей на досимптомной стадии паркинсонизма, индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП) (12 мг/кг массы тела, дважды) в сочетании с однократным введением селективного ингибитора GCase – кондуритол-β-эпоксида (КБЭ; 100 мг/кг массы тела). Однократное введение КБЭ вызывало снижение активности GCase примерно на 50%, увеличение уровня лизосфинголипидов и олигомерного альфа-синуклеина в стриатуме. Иммуногистохимическая оценка дегенерации дофаминергических нейронов ЧС через 14 дней показала, что у мышей с инъекцией МФТП + КБЭ наблюдалось в 2 раза более выраженное снижение числа тирозингидроксилаза-положительных (ТГ+) нейронов по сравнению с животными с инъекцией только МФТП (14% против 29%; < 0.0001). Двойная нейротоксическая модель (МФТП + КБЭ) также характеризовалась снижением уровня ДА и более выраженным накоплением общего альфа-синуклеина в стриатуме. В целом, было показано, что ингибирование активности GCase способствует накоплению альфа-синуклеина и усугубляет патологию, индуцированную МФТП. Описанная модель может использоваться для скрининга нейропротекторных препаратов, направленных на повышение активности GCase.

82 0