By this author

Evaluation of the effect of inhibition of LRRK2 kinase activity on glucocerebrosidase activity on patient-specific cells from patients with Gaucher disease

Issue number 1 from 01.01.2025

Биаллельные мутации в гене GBA1, кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GCase), приводят к развитию лизосомной болезни накопления, болезни Гоше (БГ), а также являются фактором высокого риска распространенного нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона (БП). В большинстве случаев мутации в гене GBA1 локализуются вне активного сайта и приводят к снижению активности GCase из-за снижения эффективности транспорта фермента с измененной конформацией в лизосому. Препараты, которые применяются для терапии БГ (ферментозаместительная терапия), не способны проходить гематоэнцефалический барьер и не эффективны как для лечения нейрональных форм БГ, так и для БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA1 (GBA1-БП). Для терапии БП на сегодняшний день проходят клинические испытания препараты, ингибирующие киназную активность обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). Ранее было показано, что ингибирование киназной активности LRRK2 приводит к увеличению активности GCase в пациент-специфичных клетках при GBA1-БП. Мы впервые оценили влияние ингибитора киназной активности LRRK2 (MLi-2) на активность GCase на первичной культуре макрофагов периферической крови, полученной от пациентов с БГ первого типа. Оценку активности GCase и уровня ее субстрата в клетках, культивируемых в присутствии и без MLi-2, проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Влияния ингибирования активности LRRK2 на активность GCasе в группе пациентов с БГ не выявлено.

47 0